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冷凍干燥機概念相關技術資料和方法
1冷凍干燥(以下簡稱凍干)是一個穩定化的物質干燥過程。是將含水的物質,先凍結成固態,而后使其中的水分從固態直接升華變成氣態排除,以除去水分而保存物質的方法。
2溶液狀態的產品經冷凍處理后,先后經過升華和解吸作用,使產品中的溶劑減少到一定程度,從而阻止微生物的生成或溶質與溶劑間的化學反應,使產品得以長時間保存并保持原有的性質。
3真空冷凍干燥法是液態→固態→氣態的過程。在凍干過程中,溶質顆粒之間的“液態橋”已被凍成“固態橋”,兩顆粒間的相對位置已經被固定下來,并且兩顆粒之間不存在氣液界面的表面張力。隨著溶劑的不斷升華,“固橋”不斷減少,但兩顆粒之間的相對位置已不再發生變化,直至“固態橋”完全消失。
凍干的優點 (和通常的干燥方法如曬干、烘干、煮干、噴霧干燥及真空干燥相比) 
1它是在低溫下干燥,不使蛋白質產生變性,使微生物之類失去生物活力。
2由于是低溫干燥,使物質中的揮發性成分和受熱變性的營養成分和芳香成分損失很小 。
3在低溫干燥過程中,微生物的生長和酶的作用幾乎無法進行,能最好 地保持物質原來的性狀。
4干燥后體積、形狀基本不變,復水性好。
5因一般系真空下干燥,氧氣極少,使易氧化的物質得到了保護。
6能除去物質中 95-99.5% 的水分 , 制品的保存期長。
凍干技術的運用
1生物制品、藥品方面:如抗菌素、抗毒素、診斷用品和疫苗的保存。
2微生物和藻類方面:如各種細菌、酵母、酵素、原生動物、微細藻類等的長期保存等。
3生物標本、生物組織方面:如制作各種動植物標本,干燥保存用于動物異種或同種移植的皮膚、角膜、骨骼、主動脈、心瓣膜等邊緣組織。
4制作用于光學顯微鏡、電子掃描和透射顯微鏡的小組織片。
5食品的干燥方面:如咖啡、茶葉、肉魚蛋類、海藻、水果、蔬菜、調料、豆腐、方便食品等。
6高級營養品及中草藥方面:如蜂王漿、蜂蜜、花粉、中草藥制劑等。
7超細微粉的制備方面:如制取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7~8、Ba2Ti9O20等超細微粉。
8其他方面:如化工中的催化劑,凍干后可提高催化效率5~20倍;將植物葉子、土壤凍干保存,用以研究土壤、肥料、氣候對植物生長的影響及生長因子的作用;潮濕的木制文物、淹壞的書籍稿件等用凍干法干燥,能最大限度地保持原狀等。
水和溶液的性質 
物質有固、液、汽三態。物質的狀態與其溫度和壓力有關。如圖所示,水 (H2O )的狀態平衡圖。圖中 OA 、 OB 、 OC 三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關系。分別稱為溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分成 I 、 II 、 III 三個區域,分別稱為固相區、液相區和氣相區。箭頭 1 、 2 、 3 分別表示冰溶化成水,水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線 OB 的頂端有一點 K ,其溫度為 374 ℃ ,稱為臨界點。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度 374 ℃ 時,無論怎樣加大壓力,水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點 O,為固、液、 汽三相共存的狀態,稱為三相點,其溫度為 0.01 ℃ ,壓力為 610Pa 。在三相點以下,不存在液相。若將冰面的壓力保持低于 610Pa ,且給冰加熱,冰就會不經液相直接變成氣相,這一過程稱為升華。
溶液的冷凍干燥過程
凍干溶液一般都是配置成含固體物質4%-15%的稀溶液。
溶液里水的組成:
1、大部分水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。
2、少部分是吸附于固體物質晶格間隙中或以氫鍵方式結合在一些極性基因團上的結合水。
3、固定于生物體和細胞中的水,大部分也是可以凍結和升華的自由水。也含有一些不能凍結、很難去除的結合水。
凍干的目的就是在低溫、真空環境中除去物質中的自由水和一部分吸附于固體晶格間隙中的結合水。凍干過程分為以下幾個步驟:
預凍結
預凍是將溶液中的自由水固化,賦予產品干燥后與干燥前有相同的形態,防止抽空干燥時起泡、濃縮、收縮和溶質移動等不可逆變化發生。
溶液在凍結過程中,需過冷到冰點以下,其內部產生晶核以后,自由水才開始以純冰的形式結晶,同時放出結晶熱,使其溫度上升到冰點,隨著晶體的生長,溶液濃度增加,當濃度到達共晶濃度,溫度下降到共晶點以下時,溶液就全部凍結。
冷卻速度愈快,過冷溫度越低,所形成的晶核數量越多,晶體來不及生長就被凍結,形成的晶粒數量越多,晶粒也細。冷卻速度慢,形成的晶粒數量越少,晶粒也粗大。凍干制品升華前,必須凍結到一定的溫度,這個溫度應設在制品的共溶點以下10至20℃左右,如不經過預凍直接抽真空,當壓力降到一定程度時,液體就會被抽去。這種情況也叫蒸發,這種蒸汽叫做不飽和蒸汽,如果制品凍結不實而抽真空,液體中的氣體迅速逸出而引起“沸騰”的現象。制品如在“沸騰”中凍結,有部分可能逸出瓶外,引起藥物損失或使制品表面凹凸不平。由此可見,共溶點的溫度是保證產品正常干燥的最安全的溫度,只能比它低,不能高于共溶點溫度。
升華干燥(一次干燥)
將凍結后的產品置于密閉的真空容器中加熱,其冰晶就會升華成水蒸氣逸出而使產品脫水干燥。干燥是從外表面開始逐步向內推移的,冰晶升華后殘留下的空隙變成而后升華水蒸氣的逸出通道。已干燥層和凍結部分的分界面(實際上是一薄層)稱為升華界面。在生物制品干燥中,升華界面約以1mm/h的速度向內推進。當全部冰晶去除時,升華干燥就完成了,此時可除去水分90%左右。制品中冰的升華是在升華界面處進行的。升華時所需要的熱量是由加熱設備(通過擱板)提供,從擱板傳來的熱量由以下幾種途徑傳至產品的升華界面:固體的傳導,輻射,氣體的對流。
產品升華時受以下幾個溫度限制:
產品凍結部分的溫度應低于產品共溶點的溫度。
產品干燥部分的溫度要低于其崩解溫度或容許的最高溫度(不燒焦或性變)。
最高擱板溫度。
解析干燥(二次干燥)
第一階段干燥是將水以冰晶的形式除去的,因此凍干層的溫度和升華界面的壓力都必須控制在產品共溶點(或崩解溫度)以下,才不致使冰晶溶化。但對于吸附水,其吸附能量高,如果不提供足夠的能量,水就不可能從吸附中解析出來。因此,這一階段產品的溫度應足夠地高,只要不超過允許的最高溫度,不燒毀產品和不造成產品過熱而變性就可。同時,為了使解吸出來的水蒸氣有足夠的推動力逸出產品,必須使產品內外形成較大的蒸汽壓差,因此這一階段箱體內要保持高真空。第二階段干燥后,產品殘余水分的含量一般可以控制在0.5%-4% 之間。
凍干過程的幾個關鍵概念
共晶溫度
 
幾種物質組成的混合溶液,在凍結過程中,開始時某些組分結晶析出, 使剩下的溶液濃度發生變化。當達到某一溫度或溫度區域時,其液態和所形成的固態中的組分完全相同,這時的溶液稱為共晶溶液,這時的 
 
溫度或溫度區間稱為該溶液的共晶點或共晶區,也稱為完全固化溫度,它是產品在冷卻過程中從液態結束轉向固態的最高溫度。共晶溫度為凍干過程中預凍應達到的最高溫度,一般預凍過程應低于其共晶溫度10-20℃。
共溶溫度
固態混合溶液在升溫融化過程中,當達到某一溫度時,固體中開始出現液態此溫度稱為溶液的共溶點,或稱開始溶化溫度。它是產品升溫過程中從固態開始出現液態的最低溫度。在一次干燥中物料凍結層溫度一定要低于共溶點。
共晶點的測定有電阻測定法、熱差分析測定、低溫顯微鏡直接觀察、數字公式計算測定。 溶液凍結過程中,由于離子的漂移率隨溫度的下降而逐步降低,電阻增大,只要有液體存在,電流就可流動,一旦全部凍結,帶電離子不能移動,電阻會忽然增大,根據這個原理,測出溶液的共晶點。
塌陷溫度:
凍干時物料中的冰晶消失,原先為冰晶所占據的空間成為空穴,因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結構。此結構與溫度有關。當蜂窩狀結構體的固體基質溫度較高時,其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時,固體基質的剛性不足以維持蜂窩狀結構,空穴的固形物基質壁將發生塌陷,原先蒸汽擴散的通道被封閉,此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。
玻璃化轉變溫度:
當溫度降低時,液態轉變為固態,有兩種不同狀態-晶態和非晶態。在非晶態固體材料中,原子、離子或分子的排列是無規則的。因為人們已習慣將融化物質在冷卻過程中不發生結晶的無機物質稱為玻璃,所以后來逐見地將其他非晶態均稱為玻璃態。由于在藥品凍干中要求更加嚴格,希望藥品在凍干過程中處于玻璃化溫度以下。但這里玻璃化轉變溫度不是指完全的玻璃化,因為完全的玻璃化是指整個樣品都形成了玻璃態,實現完全玻璃化要求極高的降溫速率,幾乎是不可能的。凍干過程的玻璃化溫度指最大凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度。因為在凍結過程中隨著冰晶的析出,剩余溶液的濃度逐漸增加,當達到一定濃度時,剩余的水分不再結晶,此時的溶液達到最大凍結濃縮狀態,對應的溫度稱為最大凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度
凍干的三個關鍵要素
1處方
確定處方是最關鍵的步驟。
溶液的組成關系到冷凍、升華等步驟的實施。
處方包括:
活性成分;賦形劑;工藝用水。
2重要的熱力學性能:(凍干工藝曲線)
過冷的程度;結晶的程度;崩解溫度或共晶溫度;亞穩狀態間隙物
質的相變化;溶液的結晶熱;間隙物質的熔化溫度。
3好的凍干機
滿足GMP要求;性能卓越;能量隨意調節;重演性強。
凍干曲線的制定 
凍干曲線是表示凍干過程中產品的溫度、壓力隨時間而變化的曲線。凍干曲線的形狀與產品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、設備條件等許多因素有關。制定凍干曲線,主要確定以下參數:
a、預凍速率
預凍速率的快慢,對產品中晶粒的大小、活菌的存活率和升華速率有直接影響。慢凍晶粒大,產品外觀粗糙,不易損傷活菌,但升華速率快。速凍晶粒小,產品外觀細膩,升華速率慢。
b、預凍溫度
制品溫度應低于其共溶點5-10℃。
c、預凍時間
預凍所需時間要根據不同的具體條件而定,總的原則是應使產品各部分完全凍牢。在制品溫度降到預定的最低溫度后,還需在此溫度下保持1-2h,才能進行升華。
d、冷凝器降溫時間和溫度
冷凝器溫度的高低,應根據制品升華的溫度而定。升華溫度低,相應要求冷凝器的溫度也低。升華的最佳速率是在產品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右。過低的壓力不僅不能加快升華,相反還會向產品的供熱性能差,降低升華速率。
e、升華速率和干燥時間
升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力而定。只要干燥箱內的壓力維持在允許的最高壓力下,升溫速率就可提高。一次干燥時,可粗略的以每小時干燥制品厚度1mm計。可以根據下列現象來判斷:
1、干燥層和凍結層的交界面達到瓶底并消失。 
2、產品溫度上升到接近導熱油的溫度。
3、干燥箱內壓力下降到冷凝器的壓力,兩者接近且壓力維持不變。
4、關閉中隔閥,箱內壓力上升速率與干箱的泄漏率接近。
上述現象發生后,再延長0.5-1h,一次干燥結束。
二次干燥時,產品的溫度可提高到允許的最高溫度以下,使結合水和吸附于
干燥層中的水獲得足夠的能量,從分子吸附中解析出來。二次干燥的時間為
一 次干燥時間的0.35-0.5倍。
要不斷去優化凍干工藝曲線:一個好的凍干工藝應是個性化的,具有產品質量穩定、時間短、能耗低的特征。在凍干工藝研究中,應用化學、分子學的觀點去觀察問題,用機械、電子、計算機的方法去控制問題。 
幾種凍結升華方法 
制品凍結方法(低溫快凍/低溫慢凍)
低溫快凍(10~15℃/分)對于保證質量有利,形成的微結晶,得到的制品外觀好,溶解速度也快,但形成微結晶則不利于加快凍干速度。
低溫慢凍(1℃/分)形成粗結晶,對提高凍干效率有利,但是慢凍一般制品質量,特別是含活性的酶類或活菌活病毒等的存活率極為不利。
對于合成藥物,快凍和慢凍的要求不是嚴格的,此兩種方法均可。
一次升華法:一般適用制品的共溶點要在-10~-20℃左右,以及結構單一,粘度、濃度均不高,裝置在10mm厚度或15mm厚度。只要將制品的溫度降低到其共融點以下-10℃~-21℃即可加熱升華,在加熱升華過程中需控制好升溫的速度,可保證制品干燥成功。
反復預凍升華法:某些共溶點較低的制品,即使很低的溫度下也不能達到完全凍結。外觀看好象已經凍結完全,但在升華過程中,往往凍塊軟化,產生氣泡,并在制品表面形成粘稠狀網狀結構,影響升華干燥的進行,如蜂蜜、蜂皇漿等其物質結構比較復雜,又粘稠的制品往往不易凍結,在升華中出現上述情況。可采用反復預凍方法來解決。應用此種方法,可提高凍干效率,也改善了制品的質量,縮短凍干周期。
分格凍結升華法:在凍干中如用大盤子裝制品,而且厚度較厚或濃度過高等,在升華時,底面的水蒸汽無法利用逸出,使全部凍塊變形而脫開盤底,可將裝制品的盤子進行分格,同時提高熱傳導效率。
凍干制品不合格現象
1. 產品抽空時有噴發現象:這是由于產品還沒有凍實時就抽真空的緣故,預凍溫度還沒有低于共晶點溫度,或者已低于共晶點溫度,但時間還不夠,產品的凍結還未完成。解決方法是降低預凍溫度和延長預凍時間。
2.產品有干縮和鼓泡現象:這是由于在升華干燥過程中出現了局部熔化,由液體蒸發為汽體,造成體積縮小,或者干燥產品溶入液體之中,造成體積縮小,嚴重的熔化會產生鼓泡現象,原因是加熱太高或局部真空不良使產品溫度超過了共晶點或崩解點溫度。解決方法是降低加熱溫度和提高凍干箱的真空度,應控制產品溫度,使它低于共晶點或崩解點溫度5℃。
3. 無固定形狀:這是由于產品中的干物質太少,產品濃度太低,沒有形成骨架,甚至已干燥的產品被升華汽流帶到容器的外邊。解決方法是增加產品濃度或添加賦形劑。 
4.產品未干完:產品中還有凍結冰存在時就結束凍干,出箱后凍結部分熔化成液體,少量的液體被干燥產品吸走,形成一個“空缺”,液體量大時,干燥產品全部溶解到液體之中,成為濃縮的液體。這種產品出箱時若觸摸容器的底部,有冰涼的感覺,即使看起來產品良好,但殘水含量也不會合格。解決方法是增加熱量供應,提高板層溫度或采用真空調節,也可能是干燥時間不夠,需要延長升華干燥或解吸干燥的時間。
5.產品顏色不均勻:產品有結晶花紋,這是由于冷凍速率緩慢引起的,解決方法是提高冷凍速率,不在0℃左在的溫度停留,使產品凍結成較小的晶體。有時產品中能看到一圈顏色較深的分層線,這往往是升華中短時間真空不良造成的,短暫停電會產生這種
6.產品上層好,下層不好:升華階段尚未結束,提前進入解吸階段,這等于提前升高板層溫度,結果下層產品受熱過多而熔化,解決方法是延長升華階段的時間;有些產品由于裝載厚度太大,或干燥產品的阻力太大,當產品干燥到下層時,升華阻力增加,局部真空變壞也會引起下層產品的熔化。解決方法是降低板層溫度和提高凍干箱的真空度。
7.產品上層不好,下層好:冷凍時產品表面形成不透氣的玻璃樣結構,但未做回熱處理,升華開始不久產品升溫,部分產品發生熔化收縮,產品的收縮使表層破裂,因此下層的升華能正常進行。解決方法是預凍時做回熱處理
8.產品水分不合格:解吸階段的時間不夠,或者解吸干燥時沒有采用真空調節,或用了真空調節,但產品到達最高許可溫度后未恢復高真空。解決方法是延長解吸干燥的時間,使用真空調節并在產品到達最高許可溫度后恢復高真空。
9. 產品溶解性差:產品干燥過程中有蒸發現象發生,產品發生局部濃縮,例如產品內部有夾心的硬塊,它是在升華中發生熔化,產生蒸發干燥,產品濃縮造成的。解決方法是適當降低板層溫度,提高凍干箱的真空度,或延長升華干燥的時間。
10.產品失真空:真空壓塞時,瓶內真空良好,但貯存后不久即失真空,可能是瓶塞不配套或鋁帽壓得太松,漏氣而失真空,解決方法是更換瓶塞或調整壓鋁帽的松緊度;也可能是產品含水量太高,由水蒸汽壓力引起的失真空,解決方法是延長解吸階段的時間。另外還有一個與凍干曲線無關而影響產品的質量問題,由于凍干箱內滲漏硅油或液壓油。
 
凍干設備采用的無菌控制技術
CIP(Clean in place )在位清洗
SIP(Sterilization in place) 在位滅菌
過濾器完整性試驗(WIT)
液壓波紋套無菌性確認
泄漏試驗
異物污染防止對策
放氣速度與粒子飛揚的試驗
進卸料100級單向流(層流)保護
培養基充填試驗(MFT)
無菌隔離系統
干燥箱內異物污染防止的措施 
作為外因性異物的污染對策
對凍干箱內材料的真空氣體放出特性的嚴選擇
對液壓活塞油的嚴格選擇
對真空泵油的逆擴散, 采用干式真空泵
凍干機在位清洗(CIP)
干燥箱里面部材與藥液間接接觸,干燥箱內有板層、金屬軟管、噴頭、液壓活塞等許多難以清洗的零部件,對制品的污染在放氣時帶入可能性大,在位清洗的意義在于自動化進行驗證記錄
凍干機的清洗驗證的取樣方式 
1.清潔后設備的目檢 
2.化學取樣 
1)棉簽取樣
2)沖洗溶劑取樣
3)最終清洗水取樣
3.微生物取樣 
1)棉簽取樣
2)最終清洗水取樣
CIP清洗模擬效果測試
凍干機在位滅菌(SIP)
方法:(蒸汽滅菌,VHP雙氧水滅菌,VOP臭氧滅菌,EO環氧乙烷滅菌)
藥品生產有嚴格的要求,其中無菌特別重要,凍干機是直接接觸藥品的制藥機械,因此應對凍干箱進行滅菌工作。滅菌主要有二種方法,即物理滅菌法和化學滅菌法,一些老式的凍干機大都采用化學滅菌法,例如利用酒精,甲醛,乳酸和環氧乙烷等;新型的凍干機也有使用雙氧水(VHP)的滅菌方法,但也是化學法;由于化學滅菌法有殘留物會對藥品產生影響,不適宜在凍干機上應用,所以現代凍干機采用物理滅菌法中的高壓蒸汽滅菌,因為此法滅菌徹底,無任何影響藥品的殘留物。
我們在制作CIP、SIP管路時,選用ASME BPE 標準衛生級不銹鋼管,接頭采用TIG自動管焊機焊接,并且焊縫內部作內窺鏡檢查,外部連接全部用ISO2852標準的快接接口,選用衛生級的隔膜閥,管道沒有盲段,可以清洗滅菌。每個焊接處都有編號并做標記,便于追溯。
放氣過濾器在位滅菌及完整性試驗
必須使用氣體過濾器系統在維持凍干機的完整性時破壞真空
過濾器必須設計成能夠經得起滅菌
過濾器的完整性必須在每一個凍干周期之后進行試驗
可能的話,應當實施在位滅菌與完整性試驗
泄漏試驗(完整性檢測的方法-泡點試驗)
對于凍干機的安全性,必須做泄漏試驗,并進行過程驗證。其容許基準為0.05mbar L/sec,作為制藥廠與制造廠家之間的交貨時的制作基準。
氣泡點測試的目的是通過試驗來確認待驗證的過濾器的濾膜孔徑大小。
氣泡點測試是檢驗微孔膜濾芯完整性的一種簡便可靠的方法。
它的原理是利用液體在膜表面形成的液膜承受氣體壓力的大小來檢驗膜的孔徑大小,不同材質的膜和同一材質不同孔徑的膜測出的氣泡點壓力都是不同的檢測的方法是使用適當的液體濕潤濾材,用氣體加壓測定濾芯微孔有液體滲時的壓差,根據壓力確定過濾器的好壞。濾膜孔徑為0.22um時起泡點的壓力≥0.35MPa檢測分為離線檢測和在線檢測。
放氣過程中放氣速度的重要性 
放氣過濾器的滅菌與完全性,串聯2個過濾器,微粒子沉降速度的壓力依存性,放氣時凍干箱內微粒子卷起控制(自動化),過程驗證的實施。
壓塞工程
關于液壓活塞桿表面的無菌性確認,作為一種方法,采用波紋管隔離法,即在活塞桿上套一可伸縮的不銹鋼波紋管,將桿與干燥箱內腔隔離。
隔離室技術
(要求)有密封隔離罩;經HEPA過濾的空氣;內表面可進行化學清洗與消毒;人體與操作環境隔離;(應用)菌檢測;無菌灌裝操作;如處理毒性產品。
干式真空泵
可以徹底防止真空泵油對制品的污染
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